硫胺素

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硫胺素
File:Thiamine v2.svg
File:Thiamine-cation-from-xtal-3D-bs-17.png
硫胺素离子（阴离子与阳离子）的骨架结构式与球棍模型。
临床数据
读音聆听i/ˈθaɪ.əmɪn/ THY-ə-min
其他名称Vitamin B1, aneurine, thiamin
AHFS/Drugs.comMonograph
核准状况
给药途径口服给药, 静脉注射, 肌肉注射[1]
药物类别维生素
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度3.7%-5.3% (硫胺素)[2]
生物半衰期1–12小时
识别信息
  • 2-[3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl]ethanol
CAS号70-16-6（
67-03-8 (Cl−.HCl)）  checkY
59-43-8   checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
E编码{{#property:P628}}
CompTox Dashboard (EPA)
  • 阳离子: {{#property:P3117}}Module:EditAtWikidata第29行Lua错误：attempt to index field 'wikibase' (a nil value)
ECHA InfoCard{{#property:P2566}}Module:EditAtWikidata第29行Lua错误：attempt to index field 'wikibase' (a nil value)
化学信息
化学式C12H17N4OS+
摩尔质量265.36 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • 阳离子: Cc2ncc(C[n+]1csc(CCO)c1C)c(N)n2
  • 阳离子: InChI=1S/C12H17N4OS/c1-8-11(3-4-17)18-7-16(8)6-10-5-14-9(2)15-12(10)13/h5,7,17H,3-4,6H2,1-2H3,(H2,13,14,15)/q+1 checkY
  • Key:JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N

硫胺素（INN:thiamine），也被拼为thiamin，或称维生素B1，是一种维生素，为人类与动物必需的微量营养素。[1][3][4]它存在于食物材料中，也可透过商业合成，作为膳食补充剂或是药物使用。[1]硫胺素的磷酸化形式是某些人体代谢反应所必需，包括对葡萄糖与氨基酸的分解。[1][3][5]

含有硫胺素的食物有全谷物、荚果以及某些肉类与鱼类。[1]谷物经加工后，其中大部分的维生素含量会被去除，因此在许多国家会针对谷片与面粉进行硫胺素的添加（强化）。[1][5]目前已有补充剂与药物，可用于治疗及预防因硫胺素缺乏症及其引发的疾病，例如脚气病与韦尼克脑病变。[1][3][5]这类药物也用于治疗枫糖尿症与利氏病（英语：Leigh syndrome）。[6]补充剂与药物通常经由口服摄取，但也可透过静脉注射或是肌肉注射给药。[6]

人体对于硫胺素补充剂通常有良好的耐受性。当经由注射方式重复给药时，可能会发生过敏反应，包括过敏性休克。[4][6][7]硫胺素已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[8]目前市面上已有其通用名药物（学名药）贩售，且在某些国家被归类为非处方膳食补充剂。[1][6]它于2023年是美国排名第305位最常开立的处方药物，累计处方笺数量超过30万张。[9]

File:Thiamine.gif
绕Z轴旋转的硫胺素3D空间填充模型。

定义[编辑]

硫胺素是维生素B族中的一种，也被称为维生素B1。[1][10][11]它是一种阳离子 ，通常以盐酸盐的形式供应。[3]可溶于水、甲醇与甘油，但几乎不溶于极性较低的有机溶剂。[12][13]硫胺素在体内可形成多种衍生物。其中表征最透彻的是硫胺素焦磷酸（TPP），它是糖类与氨基酸分解代谢中的一种辅因子。[3][10]

其化学结构由一个氨基嘧啶与一个噻唑环透过桥联亚甲基连接而成。[3]噻唑环上取代有甲基与羟乙基侧链。[3]硫胺素在酸性pH值下稳定，但在碱性溶液中，或是暴露于热源时会不稳定。[12][13]它在梅纳反应中反应强烈。[12]氧化反应会产生具荧光的衍生物硫色素（英语：thiochrome），可用于测定生物样本中此维生素的含量。[14]

缺乏症[编辑]

主条目：硫胺素缺乏症

由硫胺素缺乏所引起的著名疾病有脚气病、韦尼克-高沙可夫症候群、视神经病变 (optic neuropathy)、利氏病、非洲季节性共济失调（或称尼日利亚季节性共济失调)）以及中央脑桥髓鞘溶解症（英语：central pontine myelinolysis）。[5][15]硫胺素缺乏而出现的症状有倦怠、体重减轻、易怒与意识混乱。[5][12][16][17]

在西方国家，慢性酒精中毒是一种导致缺乏症的风险因素。[1][5]其他高风险种群还包括年长者、艾滋病或糖尿病患者，以及曾接受过减重手术的人士。[1][5]长期使用利尿剂也与不同程度的硫胺素不足有关。.[18][19]

生物功能[编辑]

File:Thiamine monophosphate coloured.svg
硫胺素单磷酸（ThMP）。

目前已知有五种天然的硫胺素磷酸衍生物：硫胺素单磷酸（英语：thiamine monophosphate） (ThMP)、硫胺素焦磷酸 (TPP)、硫胺素三磷酸（英语：thiamine triphosphate） (ThTP)、腺苷硫胺素二磷酸（英语：adenosine thiamine diphosphate）(AThDP) 以及腺苷硫胺素三磷酸（英语：adenosine thiamine triphosphate） (AThTP)。[3]此类衍生物参与许多细胞过程。[20]其中表征最透彻的形式是TPP，它是糖类与氨基酸分解代谢中的一种辅因子。虽然其辅因子作用已广为人知，但硫胺素及其衍生物的非辅因子作用，可能是透过与不使用该机制（辅因子机制）的蛋白质结合来实现。[21]除作为细胞将硫胺素转化为二磷酸及三磷酸形式的过程中间体外，目前尚未发现其单磷酸形式具有其他生理作用。[22]

硫胺素焦磷酸[编辑]

主条目：硫胺素焦磷酸
File:Thiamine diphosphate coloured.svg
硫胺素焦磷酸（TPP），也称为硫胺二磷酸 (ThDP)
File:TPP-ylide.svg
TPP的偶极体形式

硫胺焦磷酸（TPP），亦称为硫胺二磷酸 (ThDP)，是维生素B1在生物体内主要的活性形式。它是一种核心辅因子，参与多项关键的代谢反应，特别是具备催化"极性反转"(polarity inversion) 的独特化学能力。[3][23]

传统生物化学认为TPP的合成是由硫胺二磷酸激酶催化"硫胺 + ATP → TPP + AMP"。然而近期研究揭示，细胞内合成TPP的首选底物其实是UTP (尿苷三磷酸) 而非ATP，酵素对UTP的亲和力约高出10倍。[24]

TPP的生化活性源于其分子结构能形成偶极体活性状态。使它能像"化学剪刀"般精准地攻击并转移二碳单位，特别是负alpha-酮酸 (2-oxoacids) 的脱氢作用（包括脱羧及与辅因子A结合）。[3][25]

TPP在碳水化合物代谢中扮演"转运站"的角色，支援以下重要酵素：

  • 能量产生： 位于线粒体的丙酮酸脱氢酶 (PDH) 衔接糖酵解作用与三羧酸循环（柠檬酸循环），而alpha-酮戊二酸脱氢酶 (OGDH) 则是循环中的限速步骤。两者共同确保细胞能产生充足的能量货币ATP。[3]
  • 原料合成： 位于细胞质的转酮酶是磷酸戊糖途径的核心，负责制造DNA 与RNA必需的核糖与脱氧核糖。[3]
  • 神经系统： PDH同时参与保护神经的髓鞘及神经递质乙酰胆碱的合成。这是为何TPP缺乏会导致严重的神经功能障碍与意识混乱。[13]

硫胺三磷酸(ThTP)[编辑]

File:Thiamine triphosphate coloured.svg
硫胺素三磷酸（ThTP）

ThTP与哺乳动物及其他动物神经元中的氯离子通道激活有关，但目前对其具体机制尚未完全了解。[22]ThTP已在细菌、真菌与植物中被发现，显示它可能具备其他细胞功能。[26]它在大肠杆菌中被认为与应对氨基酸匮乏 (amino acid starvation) 的反应有关。[27]

腺苷衍生物（Adenosine derivatives）[编辑]

File:Adenosine thiamine diphosphate coloured.svg
腺苷硫胺素焦磷酸 (AThDP)
File:Adenosine thiamine triphosphate coloured.svg
腺苷硫胺素三磷酸 (AThTP)
  • 腺苷硫胺二磷酸 (AThDP)： 存在于脊椎动物肝脏中的含量极微，其生理作用目前仍属未知。[27]
  • 腺苷硫胺三磷酸 (AThTP)： 存在于大肠杆菌中，并会在碳源匮乏 (carbon starvation) 时大量累积。AThTP在这种细菌中可能占总硫胺含量的20%之多。此外，它也以较少量存在于酵母、高等植物的根部以及动物组织中。[27]

医疗用途[编辑]

参见：产前维生素（英语：Prenatal vitamins）

硫胺素在个体怀孕期间会透过胎盘传输给胎儿。孕妇对该维生素的需求量高于一般成人，尤其是在妊娠第三期。[1][3]患有妊娠剧吐的孕妇，由于呕吐导致的硫胺素流失，会有较高的缺乏风险。[28]对于哺乳期女性，硫胺素会被输送至母乳中，即使这会导致母亲自身出现硫胺苏缺乏症。[11][29]

硫胺素不仅对线粒体膜的发育非常重要，对突触膜的功能也同样重要。[30]另有研究指出，硫胺素缺乏会阻碍婴儿的大脑发育，并可能是导致婴儿猝死症的原因之一。[22]

膳食建议量[编辑]

美国国家医学院
年龄层 RDA（mg/day）
婴儿0–6月 0.2*
婴儿6–12月 0.3*
1–3岁 0.5
4–8岁 0.6
9–13岁 0.9
女性14–18岁 1.0
男性14+ 岁 1.2
女性 19+岁 1.1
怀孕/哺乳女性 14–50 1.4
*由于尚未建立RDA，因此对婴儿采用适足摄取量（AI）作指标。[11]
欧洲食品安全局
年龄层 AI
(mg/MJ)[31]
所有7月+ 0.1
美国与欧盟均未设定耐受最高摄取量。[11]

美国国家医学院（1998年）规定14岁以上男女的建议摄取量 (RDA) 分别为每日1.1与1.2毫克。孕期与哺乳期女性需增加至1.4毫克（一般产前维生素约含1.5毫克）。[32]1岁以下婴儿的适足摄取量 (AI) 为0.2–0.3毫克，1–13岁儿童则随年龄增长由0.5增至0.9毫克。[11]

欧洲食品安全局 (EFSA) 则以能量消耗为基准，建议每百万焦耳 (MJ) 饮食应含0.1毫克硫胺素。以每日摄取2390 大卡 (10MJ) 的成人为例，建议量约为1.0毫克，略低于美国标准。[33]

由于目前尚无摄取高剂量后对人体产生不良反应的数据，美国与欧盟均未设定耐受最高摄取量 (UL)。[11][31]

安全性[编辑]

硫胺素经由口服给药时，通常具有良好的耐受性且无毒性。[6]在极少数情况下经由静脉注射给药后曾出现不良副作用的报告，包括过敏反应、恶心、嗜睡及协调能力受损。[31][10]

标签标示[编辑]

在美国食品与膳食补充剂的标签用途中，每份含量以每日价值百分比 (% of Daily Value) 表示。自2016年5月27日起，每日价值 (DV) 已订为1.2毫克，与建议摄取量 (RDA) 保持一致。[1][34][35]

食物来源[编辑]

硫胺存在于多种加工与全谷类食物中，包括小扁豆、豌豆、全谷物、猪肉以及坚果。[1][36]

营养强化[编辑]

主条目：营养强化

由于食品加工过程会降低原料中的维生素含量，部分国家要求或是建议对小麦、稻米或是玉米等谷物食品进行营养强化。[5][37]截至2022年2月，全球共有59个国家（主要分布于北非与撒哈拉以南非洲）强制要求在小麦、稻米或玉米中添加硫胺素或硝酸硫胺素，规定的添加量介于2.0至10.0毫克/公斤之间。[38]另有18个国家实施自愿性强化计划。例如印度政府建议在白面粉（印度）（英语：Maida (flour)）与全麦粉（印度）（英语：Atta flour）中添加3.5毫克/公斤的硫胺素。[39]

合成[编辑]

生物合成[编辑]

File:Pyrimidine biosynthesis.svg
嘧啶生物合成的代谢路径。

生物合成硫胺素主要发生于细菌、部分原生动物、植物及真菌中。[40][41]其构造中的噻唑与嘧啶部分是分别合成后，再由硫胺素磷酸合酶（英语：thiamine-phosphate synthase）结合成硫胺素单磷酸 (ThMP)。

  • 嘧啶环： 由磷酸甲基嘧啶合酶 (ThiC) 催化。起始原料 5-氨基咪唑核苷酸，经自由基中间体重排反应形成。[42][43]
  • 噻唑环： 由噻唑合酶催化。最终前体包括1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸、2-亚氨基乙酸及硫载体蛋白 (ThiS)，并需ThiG蛋白协助在活性位点进行组装。[42][44]
  • 最终组装： 噻唑中间体经脱羧后，与磷酸甲基嘧啶衍生物反应形成ThMP。[42]

生物合成路径因物种而异。在大肠杆菌中，ThMP直接经由硫胺素磷酸激酶转化为具辅因子活性的TPP，而在多数细菌与真核生物中，ThMP会先水解为硫胺素，再转化为TPP。[42][45]此路径受核糖开关调节。当细胞内硫胺素充足时，TPP核糖开关会结合至mRNA上阻止翻译，避免资源浪费。这是目前已知唯一同时存在于真核与原核生物中的核糖开关。[46]

File:Thiamine biosynthesis.svg
硫胺素的生物合成路径。
File:TPP riboswitch pdb-2hoj.png
TPP核糖开关（英语：TPP riboswitch）与硫胺素结合状态的3D结构示意图。

实验室合成[编辑]

File:Thiamine synthesis.svg
硫胺素的化学合成路径。

科学家在1936年的首次全合成中，以3-乙氧基丙酸乙酯为原料，经甲酸乙酯处理后得到二羰基中间体，随后与乙酰胺反应形成取代的嘧啶。接着透过亲核芳香取代反应将其羟基转化为氨基：首先使用三氯氧磷转化为氯代衍生物，再经氨处理。随后，利用氢溴酸将乙氧基转化为溴代衍生物。在最后阶段，透过与 4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑进行烷基化反应，最终生成硫胺素（以二溴化物盐的形式存在）。[47]: 7 [48]

工业合成[编辑]

File:Grewe diamine.svg
用于生产硫胺素的二胺。

默克药厂将1936年的实验室规模合成法改进，让其于1937能在新泽西州的拉韦进行硫胺素的商业化生产。[48]然而罗氏药厂研究另一条替代路径，该路径使用于1937年首次发表的格雷夫二胺 (Grewe diamine，即 5-(胺甲基)-2-甲基-4-嘧啶胺) 作为中间体， [49]随后便出现具竞争力的生产制程。开发更高效的二胺（有两个氨基的有机化合物）合成路径至今仍是业界关注的重点。[48][50]

硫胺素制造已在欧洲经济区（EEA）依据REACH法规（Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals）注册后展开。目前该地区每年生产或进口的总量介于100至1,000吨之间。[51]

合成模拟物[编辑]

许多维生素B1模拟物，例如苯磷硫胺（英语：Benfotiamine）、Template:Liink-en以及舒布硫胺（英语：sulbutiamine）都是硫胺素的合成衍生物。这些物质大多于1950与1960年代在日本研发，目的为开发出比传统硫胺素吸收率更高的形式。[52]其中部分已在某些国家获准作为药品或非处方膳食补充剂，用于治疗糖尿病神经病变或其他健康状况。[53][54][55]

吸收、代谢与排泄[编辑]

吸收[编辑]

食物中的硫胺素磷酸酯在小肠上部经碱性磷酸酶水解。[56]低浓度时透过载体介导的主动运输吸收，高浓度则兼具被动扩散。[57][10]摄取酒精或罹患叶酸缺乏症会抑制此主动运输过程。[12]

代谢与分布[编辑]

血清中多数硫胺素与白蛋白结合，90%存在于红细胞中。[57]它被输送至大脑、心脏、肝脏等高代谢需求器官，并透过SLC19A2与SLC19A3基因编码的转运蛋白进入细胞。[58][22]人体内总储存量约有25–50毫克，以肝脏、骨骼肌与心肾浓度最高。[1][59]镁离子对其分布非常重要，缺乏镁会加重硫胺素缺乏症。[22]

排泄[编辑]

人体组织内硫胺素的生物半衰期约9–18天，但高剂量摄取后的血中半衰期仅1–12小时。[5][59]硫胺素及其代谢物（如2-甲基-4-氨基-5-嘧啶羧酸等）主要经由尿液排出人体。[10]

干扰因素[编辑]

硫胺素在食物中的生物利用度会受到多种方式干扰。亚硫酸盐（常作为食品防腐剂添加）会攻击硫胺素的亚甲基桥，将其分解为嘧啶环与噻唑环，此反应在酸性条件下速度更快。[60][16]此外，某些鱼类、贝类与非洲蚕（英语：Anaphe venata）体内含有不耐热的硫胺素酶，食用后会导致硫胺素缺乏，但透过加热处理可使其失活并逆转症状。[12][61][62]在反刍动物的肠道细菌能合成硫胺素与硫胺素酶。当乳牛过度喂食谷物而导致亚急性瘤胃酸中毒时，会促使细菌释放更多硫胺素酶，引发缺乏症。[63]研究也指出，咀嚼包裹在槟榔叶中的槟榔片或茶叶，可能透过单宁机制降低硫胺素的吸收。[62][64]此外，减重手术会严重干扰维生素吸收，根据统合分析的结果，显示约27%接受此类手术的患者会出现维生素B1缺乏。[65][66]

历史[编辑]

更多信息：维生素 § 历史

硫胺素是第一种被分离出的水溶性维生素。[67]早期对人类与鸡只的观察发现，长期食用精制白米会导致脚气病，但当时尚未意识到这是因缺乏某种未知营养素所致。[68][69]

日本海军军医总监高木兼宽于1884年否定脚气病的病菌致病说，转而认为与饮食不当有关。[68]他在海军舰艇上进行实验，发现将纯白米饮食改为包含大麦、肉类、乳制品及蔬菜的混合饮食后，在经历九个月的航程中几乎将舰上官兵的脚气病消除。然而，他当时错误地将功劳归于蛋白质摄取的增加。直到米糠及大麦麸皮中的抗脚气病因子于1905年被证实后，高木才获得表彰并被封为男爵，人称"大麦男爵" 。[68]

在荷属东印度的军医克里斯蒂安·艾克曼于1897年发现喂食熟白米的禽类会出现麻痹症状，而改喂未精制米则能逆转。虽然他最初误以为是米中淀粉毒性被米糠抵消，但其同事赫里特·格里金斯（英语：Gerrit Grijns）在1901年正确指出：米糠含有维持健康不可或缺的营养素。[69][70][71]克里斯蒂安·艾克曼最终于1929年获颁诺贝尔生理医学奖。

东京帝国大学的铃木梅太郎于1910年从米糠中分离出硫胺素化合物，命名为Aberic acid（后改名为Orizanin），惜因德文翻译失误而未能在国际上获得关注。[67]波兰生化学家卡西米尔·芬克于1911年分离出抗神经炎物质，因其含有氨基而创造"vitamine"（维生素）一字。[72][73]

荷兰化学家B.C.P. 詹森（英语：Barend Coenraad Petrus Jansen）与W.F. 多纳斯（Willem Frederik Donath）于1926年首次取得此物质结晶。[74]美国化学家罗伯特·威廉斯于1934年确定其结构，并将其命名为"Thiamine"（取自含硫"thio-" 与"vitamin"的组合）。威廉斯团队随后于1936年完成全合成。[75]

于牛津大学服务的鲁道夫·彼得斯（英语：Rudolph Peters)）透过鸽子实验观察到，缺乏硫胺素会导致严重的角弓反张（头部后缩），但在投药后30分钟内即可痊愈。由于鸽子脑部并无器质性病变，他因而提出"生化损伤"的概念。[76]两位德国生物化学家卡尔·洛曼（Karl Lohmann, 生卒年份1898–1978年）与菲利普·舒斯特（Philipp Schuster）于1937年证实TPP是丙酮酸氧化脱羧反应中不可或缺的辅因子，正式揭开其在能量代谢中的作用机制。[77]

引用文献[编辑]

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