氯沙坦

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氯沙坦
Skeletal formula
Ball-and-stick model
临床资料
读音聆听i/loʊˈsɑːrtən/
商品名Cozaar及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa695008
核准状况
怀孕分级
给药途径口服给药
药物类别血管张力素II型受体拮抗剂
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度25–35%
血浆蛋白结合率99.7% (主要与白蛋白)
药物代谢肝脏 (CYP2C9, CYP3A4)
生物半衰期1.5–2小时
排泄途径肾脏13–25%, 胆管50–60%
识别信息
  • (2-butyl-4-chloro-1[2'-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl1H-imidazol-5-yl)methanol
CAS号114798-26-4  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
化学信息
化学式C22H23ClN6O
摩尔质量422.92 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • CCCCc1nc(Cl)c(CO)n1Cc1ccc(-c2ccccc2-c2nn[nH]n2)cc1
  • InChI=1S/C22H23ClN6O/c1-2-3-8-20-24-21(23)19(14-30)29(20)13-15-9-11-16(12-10-15)17-6-4-5-7-18(17)22-25-27-28-26-22/h4-7,9-12,30H,2-3,8,13-14H2,1H3,(H,25,26,27,28) checkY
  • Key:PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N checkY

氯沙坦 (INN:losartan)，以Cozaar（可悦您，中国大陆译为科素亚）等品牌名称于市面上销售，是一种用于治疗高血压的药物 。[4]它是一种血管张力素II型受体拮抗剂家族药物，并被认为对肾脏具有保护作用。 除治疗高血压，它也用于治疗糖尿病肾病、心脏衰竭和左心室肥大（英语：Left ventricular hypertrophy） 。[4]此药物可单独使用，或与其他降血压药物并用 。[4]可能需使用长达六周才能达到完全效果 。 [4]

氯沙坦经由口服方式给药 。[4]

使用后常见的不良反应有肌肉痉挛、鼻塞、头晕、咳嗽、高血钾症和贫血。 [4]严重的副作用有血管性水肿、低血压和肾脏问题。 [4]个体于怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害。 [4][1]不建议在进行母乳哺育期间的个体使用，避免对于婴儿造成不利影响。[1]此药物是透过阻断血管张力素II而发挥作用 。[4]

氯沙坦于1986年取得专利，并于1995年在美国获准用于医疗用途。[4][5]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[6]市面上有氯沙坦的通用名药物（学名药）贩售 。 [7]此药物于2022年是美国处方量排名第8位的药物，处方笺累计超过5,300万张 。[8][9]氯沙坦也有与氢氯噻嗪组合而成的复方药， [4]此复方药在2022年是美国处方量排名第75位的药物，处方笺累计超过800万张 。[8][10]

化学[编辑]

氯沙坦钾的化学式为2-丁基-4-氯-1-[对-(邻-1H-四唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-甲醇单钾盐。 其经验式为C22H23ClKN6O，分子量为422.9克/莫耳 。[11]

氯沙坦通常以芳香化负电荷四唑的（碱性）钾盐形式销售，称为"氯沙坦钾" 。[12]该分子具有一个延伸的联苯基团，带有一个四唑，此四唑被用作羧酸的生物等排体（英语：bioisostere）。[13]

医疗用途[编辑]

氯沙坦用于治疗高血压，患有左心室肥大，及有第2型糖尿病肾功能障碍的个体也能使用。[2]它也能延缓糖尿病肾病的进展。 氯沙坦是一种适合用于减少第2型糖尿病、高血压和微量白蛋白尿（>30 毫克/24小时）或蛋白尿（>900毫克/24小时）患者肾脏疾病进展的药物。[14]

虽然证据显示钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂是大多数人（考量疗效和成本）的首选一线治疗药物，但对于无法耐受血管张力素转化酶抑制剂的55岁以下人群，则建议使用血管张力素II型受体拮抗剂（如氯沙坦）作为一线治疗。[15]一项研究表明，在初级预防不良心血管事件（心肌梗塞或中风）方面，氯沙坦优于阿替洛尔，在血压下降幅度相当的情况下，心血管疾病发病率和死亡率均有所降低。 氯沙坦对血压的最大影响通常在开始服用后3–6周内发生。[16]

不良反应[编辑]

氯沙坦对成人最常见的不良反应是上呼吸道感染、头晕和背痛 。[2]患有第2型糖尿病和肾脏疾病的人可能会出现腹泻、疲劳、低血压、低血糖、高血钾症、胸痛或过敏反应。 [2]糖尿病患者且正在服用阿利吉仑（英语：Aliskiren）的人，不应服用氯沙坦。 [2]由于肾素-血管张力素系统受到抑制，可能会发生贫血 。 [17]氯沙坦可能会损害肝脏（与其他血管张力素受体阻断剂一样），但这种影响似乎很少见 。[18]肾脏有问题的人服用氯沙坦可能会出现电解质不平衡。 [2]不良反应不因性别、年龄或种族而异。[2]

怀孕[编辑]

美国食品药物管理局 (FDA) 于2014年10月发布黑框警告，指出氯沙坦可能导致胎儿毒性，个体一旦检测出怀孕就应立即停药。[19][2]怀孕期间使用氯沙坦可能导致胎儿受伤或是死亡 。[19][2]

过量[编辑]

过量服用氯沙坦最可能导致血压降低，可能表现为心率加快、头晕、头重脚轻感或意识丧失。 对小鼠的研究显示在考量其体重后，致死剂量约为建议最大剂量的44至170倍 。[2]

交互作用[编辑]

氯沙坦可能与苯巴比妥、利福平或氟康唑产生不良交互作用，氯沙坦的降血压效果可能会受到抑制。 [2]

污染[编辑]

参见：缬沙坦 § 召回事件和血管张力素II型受体拮抗剂 § 召回事件

FDA在2018年11月至2019年9月期间，数次宣布对山德士、Torrent Pharmaceuticals（英语：Torrent Pharmaceuticals）、Hetero Labs（英语：Hetero Labs）、Camber Pharmaceuticals、Legacy Pharmaceutical Packaging、梯瓦制药、Vivimed Labs（英语：Vivimed labs）和Macleods Pharmaceutical Limited等公司生产的含氯沙坦药片进行召回 。[20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32]原因是这些药品的有效成分（API）中检测出N-亚硝基二乙胺、N-甲基亚硝基丁酸或N-亚硝基-N-甲基-4-胺基丁酸等潜在致癌物质。

作用机制[编辑]

File:Renin-angiotensin-aldosterone system.svg
肾素-血管收缩素系统（或称肾素-血管张力素系统） (RAAS)

氯沙坦是一种选择性、竞争性的血管张力素II型受体拮抗剂，能降低末端器官对血管张力素II型的反应。服用氯沙坦会导致总周边阻力（后负荷）和心脏静脉回流（前负荷）降低。血管张力素II型的所有生理作用，包括醛固酮的释放，都会在氯沙坦存在的情况下被拮抗。血压的降低与肾素-血管收缩素系统的状态无关。由于移除血管张力素II型的负回馈，服用氯沙坦会导致血浆肾素活性增加。当肾动脉压力降低、交感神经活化或钠传递到远端肾小管增加时，肾脏会释放肾素 。[33]肾素的作用是将血管张力素原转化为血管张力素I型，血管张力素转化酶（ACE）将血管张力素I型转化为血管张力素II型，血管张力素II型会引起血管收缩和醛固酮释放。 [33]醛固酮的作用是从远端肾小管保留钠。保留钠最终会导致血压升高。[34]因此，使用像氯沙坦这类的血管张力素II型受体拮抗剂，会阻断肾素和血管张力素II型的下游作用，并最终降低血压。[35]

血管张力素II型受体拮抗剂包括有氯沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦（英语：eprosartan）、厄贝沙坦、奥美沙坦和替米沙坦。它们都具有相同的作用机制，并且会比血管张力素转化酶（ACE）抑制剂（例如赖诺普利）更能有效抑制血管张力素的作用，因为除ACE之外，还有其他酶也能产生血管张力素II型。 [33]

氯沙坦是一种促尿酸排泄剂（英语：Uricosuric）。作为尿酸转运蛋白1（SLC22A12（英语：SLC22A12）, URAT1）的特异性抑制剂，氯沙坦能阻断尿酸进入细胞，而使血液中有更多的尿酸可被肾脏过滤和排泄。 [36]由于氯沙坦可能导致高血钾症，因此个人不应在没有医师适当监测的情况下，使用钾补充剂或含钾的代盐 。[37]

药物动力学[编辑]

口服氯沙坦后在人体吸收良好，并会经历显著的首渡效应，产生5-羧酸代谢物，称为EXP3174。约有14%的口服剂量会转化为这种代谢物，其作用时间长（6至8小时），并且是AT1受体的非竞争性拮抗剂，对氯沙坦的药理作用有所贡献。EXP3174在阻断AT1受体方面的效力比氯沙坦高出10至40倍。此外，与目标酶的结合对pH值敏感，而大小与带负电的羧酸衍生物相似的带负电的四唑环，可能也有助于该药物的活性。[38]

氯沙坦在人体的生物利用度约为33%。 [13]

代谢主要经由细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4进行。[13]口服给药后，氯沙坦和EXP3174的血浆峰值浓度分别约在一小时和三到四小时后出现。[13]氯沙坦和EXP3174与血浆蛋白的结合率均超过98% 。[13]氯沙坦以未改变的药物和代谢物形式，透过尿液以及胆汁随粪便排出体外。 [13]约有4%的口服剂量以未改变的形式经尿液排出，而约6%则以活性代谢物的形式经尿液排出。 [13]氯沙坦和EXP3174的终末消除半衰期分别约为1.5至2.5小时和3至9小时 。[13]

氯沙坦和其他血管张力素受体拮抗剂具有胎儿毒性，个体在怀孕期间应避免使用，尤其是在第二和第三孕期。[39]

历史[编辑]

主条目：血管张力素受体阻断剂的发现与发展（英语：Discovery and development of angiotensin receptor blockers）

参考文献[编辑]

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延伸阅读[编辑]

外部链接[编辑]

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