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[[File:NF-κB (zh-cn).svg|450px|thumb|'''NF-κB作用机制'''。在此图中，将以Rel与p50蛋白组成的NF-κB异质二聚体为例。当处于被抑制状态时，NF-κB位于细胞质中且与抑制蛋白[[IκBα]]形成复合体。通过内在膜受体的介导，一些胞外信号物质可激活一种称为[[IκB激酶]]（IKK）的酶。IKK转而磷酸化IκBα蛋白，这将导致后者的[[泛素化]]，使得IκBα从NF-κB上脱离下来，最终IκBα被[[蛋白酶体]]所降解。被激活的NF-κB接下来转移到细胞核内，在这里会结合到DNA上被称为反应元件（RE）的特异性序列上。DNA/NF-κB 复合体接下来会招募其它蛋白，如[[辅激活物]]与[[RNA聚合酶]]，这些蛋白将下游的DNA转录为mRNA并转而被翻译为蛋白质，这些蛋白最终导致细胞功能发生改变<ref name="pmid17072321"/><ref name="pmid17303919"/><ref name="pmid17183360"/>。]]
'''核因子活化B细胞κ轻链增强子'''（英語：'''nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells'''，简称为'''NF-κB'''）是一种控制[[DNA]][[转录]]的蛋白复合体。NF-κB几乎存在于所有类型的动物细胞中并参与细胞对诸多刺激的响应，这些刺激包括应激、[[细胞因子]]、[[自由基]]、[[紫外线照射]]、氧化[[LDL]]及细菌或病毒[[抗原]]<ref name="pmid17072321">{{cite journal | author = Gilmore TD | title = Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives | journal = Oncogene | volume = 25 | issue = 51 | pages = 6680–4 | year = 2006 | pmid = 17072321 | doi = 10.1038/sj.onc.1209954 }}</ref><ref name="pmid17303919">{{cite journal | author = Brasier AR | title = The NF-κB regulatory network | journal = Cardiovasc. Toxicol. | volume = 6 | issue = 2 | pages = 111–30 | year = 2006 | pmid = 17303919 | doi = 10.1385/CT:6:2:111 | url = }}</ref><ref name="pmid17183360">{{cite journal | author = Perkins ND | title = Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function | journal = Nat. Rev. Mol. Cell Biol. | volume = 8 | issue = 1 | pages = 49–62 | pmid = 17183360 | doi = 10.1038/nrm2083 | url = |date=January 2007}}</ref><ref name="pmid10602459">{{cite journal | author = Gilmore TD | title = The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction | journal = Oncogene | volume = 18 | issue = 49 | pages = 6842–4 | year = 1999 | pmid = 10602459 | doi = 10.1038/sj.onc.1203237 }}</ref><ref name="pmid12795416">{{cite journal | author = Tian B, Brasier AR | title = Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network | journal = Recent Prog. Horm. Res. | volume = 58 | issue = | pages = 95–130 | year = 2003 | pmid = 12795416 | doi = 10.1210/rp.58.1.95 | url = }}</ref>。在针对感染的免疫反应中，NF-κB起到了重要的调节作用（[[免疫球蛋白轻链|κ轻链]]是免疫球蛋白的重要组成部分）。NF-κB的调控失常与癌症、炎症和[[自體免疫病]]、[[感染性休克]]、病毒感染以及免疫发育异常有关。NF-κB亦与[[突触可塑性]]及记忆过程有着密切关系<ref name="Albensi_2000">{{cite journal | author = Albensi BC, Mattson MP | title = Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity | journal = Synapse | volume = 35 | issue = 2 | pages = 151–9 | year = 2000 | pmid = 10611641 | doi = 10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P }}</ref><ref name="Meffert_2003">{{cite journal | author = Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D | title = NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior | journal = Nat. Neurosci. | volume = 6 | issue = 10 | pages = 1072–8 | pmid = 12947408 | doi = 10.1038/nn1110 |date=October 2003}}</ref><ref name="Levenson_2004">{{cite journal | author = Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD | title = A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-neuroscience_2004-04-21_24_16/page/3932 | journal = J. Neurosci. | volume = 24 | issue = 16 | pages = 3933–43 | pmid = 15102909 | doi = 10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004 |date=April 2004}}</ref><ref name="Freudenthal_1998">{{cite journal | author = Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A | title = Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus | url = https://archive.org/details/sim_neuroscience-letters_1998-02-20_242_3/page/142 | journal = Neurosci. Lett. | volume = 242 | issue = 3 | pages = 143–6 | pmid = 9530926 | doi = 10.1016/S0304-3940(98)00059-7 |date=February 1998}}</ref><ref name="Merlo_2002">{{cite journal | author = Merlo E, Freudenthal R, Romano A | title = The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus | journal = Neuroscience | volume = 112 | issue = 1 | pages = 161–72 | year = 2002 | pmid = 12044481 | doi = 10.1016/S0306-4522(02)00049-0 }}</ref>。

=== 发现 ===
NF-κB是由Ranjan Sen在诺贝尔奖得主David Baltimore的实验室中通过其与B细胞免疫球蛋白轻链增强子中的一个11个碱基对的序列相互作用而发现的。随后由Alexander Poltorak和Bruno Lemaitre在小鼠和果蝇中的研究证实Toll样受体是NF-κB信号传导中普遍保守的激活因子。这些研究最终促成了Bruce Beutler和Jules A. Hoffmann荣获2011年的诺贝尔生理学或医学奖，他们正是这些研究的主要负责人。

=== 核异位 ===
NF-κB易位过程中，IκB蛋白作用不尽相同。IκBα是IκB家族原型蛋白，倾向于结合p65:p50和cRel:p5这两种NF-κB二聚体以抑制NF-κB活化。IκBα磷酸化降解后，释放NF-κB进入细胞核驱动各种基因表达，其中便包括IκBα，重新表达所产生IκBα则结合细胞质NF-κB以抑制通路进一步活化，进行负反馈调节。另一种IκBβ本身以磷酸化形式存在，降解缓慢，虽能结合p65:cRel，复合物IκBβ:p65:cRel可直接结合细胞核内TNF-α启动子等活化B细胞κ轻链增强子（kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，κB）位点，促进靶基因转录。一般细胞只磷酸化少量p65，而刺激下p65、p50及cRel水平则显著增加<ref>{{Cite journal |last=De Dios |first=Robyn |last2=Nguyen |first2=Leanna |last3=Ghosh |first3=Sankar |last4=McKenna |first4=Sarah |last5=Wright |first5=Clyde J. |date=2020-03-18 |title=CpG‐ODN‐mediated TLR9 innate immune signalling and calcium dyshomeostasis converge on the NFκB inhibitory protein IκBβ to drive IL1α and IL1β expression |url=http://dx.doi.org/10.1111/imm.13182 |journal=Immunology |volume=160 |issue=1 |doi=10.1111/imm.13182 |issn=0019-2805}}</ref><ref>{{Cite journal |last=Kamata |first=Hideaki |last2=Tsuchiya |first2=Yoshihiro |last3=Asano |first3=Tomoichiro |date=2010-10-26 |title=IκBβ is a positive and negative regulator of NF-κB activity during inflammation |url=http://dx.doi.org/10.1038/cr.2010.147 |journal=Cell Research |volume=20 |issue=11 |doi=10.1038/cr.2010.147 |issn=1001-0602}}</ref>。

'''<big>结构</big>'''

NF-κB 家族的所有蛋白质在其 N 末端共享一个 Rel 同源结构域。NF-κB 蛋白的一个亚家族，包括 RelA、RelB 和 c-Rel，在其 C 末端具有反式激活结构域。相比之下，NF-κB1 和 NF-κB2 蛋白被合成为大前体 p105 和 p100，它们经过加工以分别产生成熟的 p50 和 p52 亚基。p105 和 p100 的加工由泛素/蛋白酶体途径介导，涉及其含有锚蛋白重复序列的 C 末端区域的选择性降解。从 p52 生成 p100 是一个严格调控的过程，而 p50 是由 p105 的组成加工产生的。[18][19] p50 和 p52 蛋白没有激活转录的内在能力，因此有人提议在将 κB 元件结合为同源二聚体时充当转录抑制因子。事实上，这混淆了对 p105 敲除研究的解释，其中遗传操作除了转录激活剂（RelA-p105 异二聚体）外，还去除了 IκB（全长 p50）和可能的阻遏蛋白（p50 同型二聚体）。

'''<big>物种分布与进化</big>'''

除哺乳动物外，NF-κB还存在于许多简单的动物中。这些包括刺胞动物（如海葵、珊瑚和水螅）、多孔动物（海绵）、单细胞真核生物（包括猫头鹰和鞭毛虫）和昆虫（如飞蛾、蚊子和果蝇）。对蚊子 A. aegypti 和 A. gambiae 以及果蝇 D. melanogaster 的基因组进行测序，可以对 NF-κB 进行比较遗传和进化研究。在这些昆虫物种中，NF-κB的激活是由Toll途径（在昆虫和哺乳动物中独立进化）和Imd（免疫缺陷）途径触发的。

=== 激活效果 ===
NF-κB 在调节细胞反应中至关重要，因为它属于“速效”初级转录因子类别，即存在于细胞中以非活性状态存在的转录因子，不需要新的蛋白质合成即可被激活（该家族的其他成员包括转录因子，如 c-Jun、STAT 和核激素受体).这使得NF-κB成为有害细胞刺激的第一反应者。已知的NF-κB活性诱导剂变化很大，包括活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素1-β（IL-1β）、细菌脂多糖（LPS）、异丙肾上腺素、可卡因、内皮素-1和电离辐射。

NF-κB 抑制肿瘤坏死因子细胞毒性（细胞凋亡）是由于抗氧化酶的诱导和 c-Jun N 末端激酶（JNK）的持续抑制。

NF-κB 受体激活剂（RANK）是 TNFR 的一种，是 NF-κB 的中枢激活剂。骨保护素（OPG）是 RANK 配体（RANKL）的诱饵受体同源物，通过与 RANKL 结合来抑制 RANK，因此骨保护素密切参与调节 NF-κB 活化。

许多细菌产物和对多种细胞表面受体的刺激导致NF-κB活化和基因表达的相当快速的变化。将 Toll 样受体（TLR）鉴定为特异性模式识别分子，以及刺激 TLR 导致 NF-κB 激活的发现，提高了我们对不同病原体如何激活 NF-κB 的理解。例如，研究已确定 TLR4 是革兰氏阴性菌 LPS 成分的受体。TLR 是先天性和适应性免疫反应的关键调节因子。

与 RelA、RelB 和 c-Rel 不同，p50 和 p52 NF-κB 亚基的 C 末端半部不包含反式激活结构域。然而，p50 和 p52 NF-κB 成员在调节 NF-κB 功能的特异性中起着关键作用。虽然 p50 和 p52 的同型二聚体通常是 κB 位点转录的抑制因子，但 p50 和 p52 都通过与 RelA、RelB 或 c-Rel 形成异二聚体来参与靶基因反式激活。此外，p50 和 p52 同型二聚体也与核蛋白 Bcl-3 结合，并且这种复合物可以作为转录激活剂发挥作用。

'''<big>抑制</big>'''

在未受刺激的细胞中，NF-κB二聚体被称为IκB（κB抑制剂）的抑制剂家族隔离在细胞质中，IκBs是含有称为锚蛋白重复序列的多个拷贝的蛋白质。凭借其锚蛋白重复结构域，IκB 蛋白掩盖了 NF-κB 蛋白的核定位信号（NLS），并使它们在细胞质中以非活性状态隔离。

IκB 是相关蛋白家族，具有 N 端调节结构域，后跟六个或更多锚蛋白重复序列，并在其 C 末端附近有一个 PEST 结构域。虽然 IκB 家族由 IκBα、IκBβ、IκBε 和 Bcl-3 组成，但研究最充分的主要 IκB 蛋白是 IκBα。由于锚蛋白重复序列的 C 末端半部分存在，p105 和 p100 也作为 IκB 蛋白发挥作用。p100 的 c 末端半部分，通常称为 IκBδ，也起着抑制剂的作用。IκBδ 响应于发育刺激（例如通过 LTβR 转导的刺激）的降解，增强了 NIK 依赖性非经典通路中 NF-κB 二聚体的激活。

=== 激活过程 ===
NF-κB的激活是由信号诱导的IκB蛋白降解所启动的，主要通过激活一个名为IκB kinase（IKK）的激酶。IKK由催化亚基IKKα和IKKβ组成的异源二聚体，以及一种名为NEMO（NF-κB必需调节因子）或IKKγ的"主调控"蛋白组成。当被来自胞外的信号分子激活后，IκB kinase磷酸化位于IκB调节结构域上的两个丝氨酸残基（例如在人类的IκBα中的serine 32 和36），随后IκB蛋白被泛素化，进而使得这些蛋白被细胞中的蛋白酶体降解。

随着IκB蛋白的降解，NF-κB复合物就会被释放而进入细胞核中。在核中NF-κB复合物可以“开启”近邻区域存在NF-κB结合位点的特定的基因，这些基因的激活会导致一些生理反应，比如炎症反应、免疫反应、细胞存活响应或者细胞增殖。NF-κB的易位入核可以通过免疫细胞化学的手段来检测，通过激光扫描细胞分析仪来测量。NF-κB会激活它自己的抑制因子IκBα的表达。新合成的IκBα会反过来抑制NF-κB的作用，因此会形成一个负反馈，进而形成NF-κB活性的振荡。除此之外，包括HIV在内的一些病毒内存在NF-κB的结合位点，可以用来调控病毒基因的表达，进而促进病毒复制或增强病毒的致病性。就HIV-1而言，NF-κB的激活至少部分地参与了该病毒从潜伏期的非活化状态活化的过程。YopP是鼠疫耶尔森菌（''Yersinia pestis''）分泌的一种鼠疫致病因子，这种因子可以抑制IκB的泛素化，这使得该病原体能够有效抑制NF-κB通路，从而阻断人体对耶尔森菌的免疫反应。

=== NF-κB活性的抑制剂 ===
已知的NF-κB活性蛋白抑制剂中有一种名为IFRD1，这种蛋白通过促进HDAC3被招募至p65亚基，来增强组蛋白去乙酰化酶（HDAC）介导的p65亚基赖氨酸310位点去乙酰化作用，从而抑制NF-κB p65的活性。事实上IFRD1会与p65和HDAC3形成三聚体复合物。

NAD⁺依赖性蛋白去乙酰化酶及长寿因子SIRT1通过在赖氨酸310位点对NF-κB的RelA/p65亚基进行去乙酰化修饰，从而抑制NF-κB基因的表达。

==参考文献==
{{reflist}}
==外部链接==
* {{MeshName|NF-kappa+B}}
* {{cite book |author=Sankar Ghosh |title=Handbook of Transcription Factor NF-κB |url=https://archive.org/details/handbookoftransc0000unse |publisher=CRC |location=Boca Raton |year=2006 |pages= |isbn=0-8493-2794-6 |oclc= |doi=}}
* {{cite web | url = http://people.bu.edu/gilmore/nf-kb/ | title = The Rel/NF-κB Signal Transduction Pathway | accessdate = 2007-12-02 | author = Thomas D Gilmore | publisher = [[Boston University]] | archive-date = 2007-11-23 | archive-url = https://web.archive.org/web/20071123125217/http://people.bu.edu/gilmore/nf-kb/ | dead-url = yes }}

{{转录因子|g4}}

[[Category:衰老相关蛋白]]
[[Category:蛋白質複合物]]
[[Category:细胞程序性死亡]]
[[Category:转录因子]]

NF-κB - 版本历史

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